近日，青岛大学附属医院、青岛大学医学部任贺教授课题组和国家纳米科学中心聂广军、赵潇研究员课题组合作，在Nature指数期刊Nano Letters发了题为Injectable immunotherapeutic hydrogel containing RNA-loaded lipid nanoparticles reshapes tumor microenvironment for pancreatic cancer therapy的封面研究论文。

该研究针对胰腺癌在临床治疗中面临的易复发等问题，开发了一种装载RNA-脂质体纳米颗粒药物的原位可注射缓释水凝胶平台，能够有效抑制胰腺癌术后复发。

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，临床治疗中的手术、化疗等传统手段对于胰腺癌患者生存周期的延长十分有限，而且增加了患者对药物的毒性反应。近些年来，肿瘤免疫治疗技术的发展为改善胰腺癌患者预后开拓了一种全新的途径和方法。但是，在胰腺肿瘤免疫微环境中，免疫细胞多数处于数量与功能的失衡状态，通常表现为具有免疫抑制作用的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）功能活跃且大量存在；而表现为具有抗肿瘤作用的CD4+、CD8+效应T细胞、NK细胞和DC细胞数量减少，并呈现无功能或不成熟的表型和状态。而且，在胰腺癌的转移及复发过程中，M2表型（促进肿瘤发生）的TAMs数量显著增加，是预后差的重要指标。因此，针对胰腺癌微环境中TAMs来提高免疫治疗的应答率及降低免疫治疗的系统毒性，有望成为解决胰腺癌术后复发的有效免疫治疗策略之一。

免疫调节因子5（IRF5）在巨噬细胞的极化中具有重要的调控作用，能够将M2型TAMs重新极化成M1型TAMs（抑制肿瘤发生），从而防止肿瘤发生和转移。此外，趋化因子配体5（CCL5）是一类调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子，CCL5/CCR5的相互作用可能以多种方式促进肿瘤的发生，刺激血管生成，调节细胞外基质，诱导补充基质细胞和炎症细胞及参与免疫逃逸机制。因此，提高肿瘤微环境中IRF5的表达量以及降低CCL5的表达量，促进M1型TAMs极化，增加CD8+T细胞浸润，重塑肿瘤免疫微环境，有助于降低胰腺癌发生和转移。

任贺教授课题组长期致力于胰腺癌的基础及临床转化研究，在一系列研究工作中证实，FOXP3在胰腺癌上皮细胞核中表达，并且作为功能保守的转录因子通过促进趋化因子CCL5的转录诱导Tregs在胰腺癌组织浸润，抑制CD8+杀伤性T细胞活性（Oncogene, 2017），并将具有上皮和免疫双重特征的胰腺上皮细胞定义为调节样上皮细胞。在临床前实验中，联合抗PD-L1和CCL-5在治疗肿瘤FOXP3表达上调的胰腺癌中获得显著的抑癌效果，此发现或可解决单一抗免疫检查点治疗反应效果不佳的现状（Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020）。本次发表的工作基于任贺教授团队前期研究的工作基础，构建装载IRF5 mRNA及CCL5 siRNA纳米颗粒的壳聚糖水凝胶平台，该平台具有温敏性、注射行、降解性、控释性、免疫性等诸多优势。其中RNA（如mRNA、siRNA）作为基因传递分子，携带遗传信息，指导蛋白质合成，对蛋白质的翻译效率进行上调或下调，解决蛋白“不可成药”难题。实现了RNA药物的可控释放性，上调IRF5，下调CCL5，促进M2型肿瘤相关巨噬细胞向M1型转化，进而增强CD8+T细胞的浸润，重塑肿瘤免疫微环境，有效的抑制胰腺肿瘤术后复发，对于胰腺癌的临床治疗具有重要的指导意义。

该研究工作由青岛大学附属医院、国家纳米科学中心等机构合作完成。青岛大学附属医院博士后高超为本文的第一作者，任贺教授和聂广军研究院、赵潇研究员为本文的共同通讯。本研究工作得到了国家杰出青年科学基金、“泰山学者”人才专项和山东省自然科学基金重大基础研究项目的资助支持。